UNIST 김홍태·명경재교수 포함
공동연구팀 ‘GCA’ 유전자 발견
표적항암제 내성 원인 추가 규명
만성 백혈병 치료제 개발 가능성
UNIST 교수 등 국내 연구팀이 세계 최초로 기적의 표적항암제 글리벡의 약물 내성을 일으키는 새로운 유전자를 찾았다.
UNIST(총장 정무영)는 김홍태·명경재 교수와 가톨릭혈액병원(김동욱 교수), 충남대학교(이주용 교수)로 구성된 공동연구팀이 글리벡 내성을 조절하는 ‘지씨에이(GCA)’ 유전자를 발견하고 TRAF6-ULK1 의존성 자가포식 작용을 활성화하는 분자생물학적 기전을 찾아 백혈병 동물(쥐) 모델을 통해 규명했다고 23일 밝혔다.
글리벡은 2001년 국내에 도입된 혈액암 표적항암제다. 치료제 개발로 만성골수성백혈병 환자는 골수이식을 해야 하는 심각한 질병에서 하루 한번 약을 복용하면 장기생존이나 완치도 가능하게 됐다. 하지만 이 약물을 반복적으로 복용하면 내성이 생겨 약효가 저하되는 문제가 있었다.
연구팀은 이번 연구에서 급성백혈병으로 진행하지 않은 환자에서 발현이 증가하며 글리벡에 강한 내성을 보이는데 관여하는 GCA 단백질을 찾아냈다. 앞서 연구팀은 만성백혈병이 급성백혈병으로 진행하며 차세대 표적항암제 타시그나에 내성을 획득하는데 결정적 역할을 하는 ‘코블 1(COBLL1)’ 단백질을 찾아내기도 했다.
그동안 표적항암제 내성의 주요 원인으로 알려진 BCR-ABL1 유전자의 점돌연변이가 이 환자들에게는 아주 적게 발견되는 점에 주목한 국내 연구팀은 또 다른 내성 기전이 중요하게 작용할 것으로 보고 5년의 연구를 통해 주요 내성 원인을 추가로 규명했다.
GCA 단백질이 TRAF6 단백질을 활성화시키며 ULK1의 K63-연관 유비퀴틴화를 증가시켜 ULK1 단백질을 안정화시킴과 동시에 활성화시켜 세포의 자가포식과정을 크게 증가시킴으로써 지속적인 표적항암제 사용에도 불구하고 백혈병 세포의 생존율을 높이기 때문에 내성이 유지되는 것으로 밝혀졌다.
공동 교신저자로 참여한 김홍태 UNIST 교수는 “이번 연구로 GCA 유전자가 지닌 저항성 유도에 관한 성질을 밝힐 수 있었다”며 “GCA 유전자가 만성 백혈병에 대한 치료제로서 기능할 수 있다는 가능성을 제시했다는데 연구의 의의가 있다”고 말했다.
가톨릭혈액병원장 김동욱 교수는 “그동안 환자들이 글리벡 덕분에 백혈병은 중병도 아니라고 인식될 만큼 표적치료 효과가 높았으나, 환자 10명 중 3명은 약이 듣지 않았는데, 이번 연구로 새로운 진단법과 치료법 개발의 가능성을 크게 높였다”고 말했다.
이번 연구는 의학과 세포 생물학 분야 학술지인 오토파지 3월30일자에 게재됐다. 김봉출기자 kbc78@ksilbo.co.kr